認識自然殺傷細胞——機體免疫的“快速反應(yīng)部隊”泛策略
自然殺傷細胞（Natural Killer cell，簡稱NK細胞）作為機體固有免疫系統(tǒng)的核心成員，自1976年由Herberman正式鑒定以來，一直被視為免疫監(jiān)視和腫瘤清除的關(guān)鍵執(zhí)行者。
這類細胞具備無需預(yù)先致敏即可迅速識別并殺傷異常細胞
（如腫瘤細胞、病毒感染細胞等）的獨特能力，在免疫防御、穩(wěn)態(tài)維持及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可替代的作用。近年來，隨著免疫治療技術(shù)的飛速發(fā)展，基于NK細胞的治療策略已成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點。
展開剩余88%?? NK細胞概述：不只是“殺手”
NK細胞屬于淋巴細胞譜系，卻不同于T、B細胞，它不依賴抗原提呈即可直接行使細胞毒性功能。其核心功能包括：
?直接殺傷靶細胞：通過釋放穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzyme），誘導(dǎo)靶細胞凋亡； ?死亡受體通路激活：如FasL/Fas途徑，進一步強化殺傷機制； ?免疫調(diào)節(jié)功能：分泌干擾素γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等細胞因子，有效橋接先天與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。近年來，隨著免疫治療技術(shù)的飛速發(fā)展，基于NK細胞的療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的新興策略，尤其在血液腫瘤和部分實體瘤中顯示出廣闊前景。
?? 表面分子：NK細胞的“識別系統(tǒng)”
NK細胞的功能高度依賴其表面受體與配體之間的精密識別。這些分子可分為兩大類：
? 激活性受體：
如 NKG2D、DNAM-1 和 CD16（FcγRIIIA），它們識別應(yīng)激或感染細胞表面表達的分子，傳遞激活信號。
? 抑制性受體：
包括 KIRs、NKG2A 和 KLRG1 等，主要通過識別正常細胞表面的MHC-I類分子，阻止NK細胞攻擊自身健康組織，維持“自我耐受”。
圖1：NK細胞表面受體及其配體示意圖（圖示其識別與激活機制）
??激活與抑制：平衡中的智慧
NK細胞是否被激活泛策略，取決于抑制性與激活性信號之間的動態(tài)平衡。其識別機制主要包括兩類：
1）. “丟失自我”（Missing-Self）機制：
正常細胞普遍表達MHC-I類分子，為NK細胞提供抑制信號。而腫瘤或感染細胞常常下調(diào)MHC-I表達，以此逃逸T細胞攻擊，卻因此失去對NK細胞的抑制，“自我丟失”成為NK細胞發(fā)起攻擊的契機。
2）. “誘導(dǎo)自我”（Induced-Self）機制：
某些在異常細胞上高表達的配體（如應(yīng)激蛋白），可被NK細胞上的激活性受體（如NKG2D）識別，直接觸發(fā)殺傷反應(yīng)。
圖2：NK細胞通過信號平衡響應(yīng)病毒感染與轉(zhuǎn)化細胞
這兩種機制共同構(gòu)筑了NK細胞在識別“自我”與“非我”中的雙重保障，既防止自身免疫損傷，又實現(xiàn)對異常細胞的高效清除。
NK細胞：來源多樣，治療新希望
NK細胞不僅分布于外周血，還廣泛存在于骨髓、脾臟、肝臟和淋巴結(jié)中。隨著細胞治療技術(shù)的發(fā)展，多種來源的NK細胞被用于臨床前研究與治療實踐，主要包括：
?? 1、外周血NK細胞（PB-NK）外周血是最易獲得的NK細胞來源，其中NK細胞約占白細胞的5–20%。根據(jù)表面標(biāo)志，人NK細胞可分為兩群：
?CD56brightCD16dim/–：以分泌細胞因子為主，免疫調(diào)節(jié)功能突出； ?CD56dimCD16+：具備強細胞毒性，是外周血中主要的效應(yīng)亞群。盡管PB-NK易于獲取且表達多種活性受體，但其應(yīng)用仍面臨擴增能力有限、存活時間短、成本高昂等挑戰(zhàn)。
?? 2、臍帶血NK細胞（UCB-NK）臍帶血作為NK細胞的新興來源，具有顯著優(yōu)勢：
?低GVHD風(fēng)險：移植后移植物抗宿主病發(fā)生率更低； ?高增殖潛能：在IL-2、IL-7、IL-15等因子刺激下可高效擴增； ?功能成熟迅速：即使初始狀態(tài)較“幼稚”，仍可快速分化為成熟效應(yīng)細胞。UCB-NK僅占臍帶血單核細胞的5%左右，但其低免疫原性和高可擴增性，使其成為“即用型”免疫治療的理想選擇。
?? 3、NK細胞系：以NK-92為代表NK-92細胞系來源于淋巴瘤患者，是首個獲FDA批準(zhǔn)用于臨床試驗的NK細胞系。其優(yōu)勢包括：
?易于體外擴增與基因改造； ?缺乏部分抑制性KIRs，更易被激活； ?已在難治性淋巴瘤、骨髓瘤等疾病中取得一定臨床療效。但也存在明顯局限：
?缺乏CD16，無法介導(dǎo)ADCC效應(yīng)； ?需輻照處理后使用，以降低致瘤風(fēng)險； ?治療持續(xù)時間和效果仍受限。 ?? 4、誘導(dǎo)多能干細胞來源NK細胞（iPSC-NK）iPSC-NK被認為是目前最具潛力的NK細胞產(chǎn)品之一：
?可大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，突破數(shù)量限制； ?高細胞毒性，可有效殺傷血液瘤與實體瘤； ?表達CD56、NKG2D、KIR等關(guān)鍵受體，功能完整； ?分泌IFN-γ、TNF-α等因子，協(xié)同增強抗腫瘤免疫。iPSC-NK兼具原代細胞與細胞系的優(yōu)點，有望推動“即用型”NK療法走向臨床普及。
圖2：NK細胞療法的來源與制備流程示意圖
總結(jié)對比：不同來源NK細胞的優(yōu)勢與局限
細胞來源優(yōu)勢局限外周血（PB-NK）
易獲取，受體表達全面
數(shù)量少、擴增難、存活短
臍帶血（UCB-NK）
增殖能力強、GVHD風(fēng)險低
初始細胞比例高，需體外誘導(dǎo)成熟
NK細胞系（如NK-92）
可大規(guī)模擴增、易基因編輯
致瘤風(fēng)險、缺乏CD16
iPSC-NK
無限擴增、均一性強、毒性高
制備工藝復(fù)雜，成本較高
? 結(jié)語
NK 細胞 —— 從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的 “潛力股”
NK細胞憑借其獨特的生物學(xué)特性與多重細胞來源，正在成為腫瘤免疫治療中一支不可忽視的力量。從“丟失自我”到“誘導(dǎo)自我”，從外周血到iPSC，我們對NK細胞的理解不斷深化，其臨床應(yīng)用前景也日益廣闊。未來，隨著基因編輯與細胞工程技術(shù)的進步，NK細胞有望成為下一代“通用型”免疫治療的重要載體。
END
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